Перегляд вихідного коду сторінки Генна регуляторна мережа

[[Файл:Gene Regulatory Network.jpg|thumb|right|360px|Структура генної регуляторної мережі]]
[[Файл:Gene Regulatory Network 2.jpg|thumb|right|360px|Керування генною регуляторною мережею]]
'''Генна регуляторна мережа (ГРМ)'''&nbsp;— це набір молекулярних регуляторів що взаємодіють один з одним, а також з іншими речовинами в клітині та керують рівнем гена експресії [[Матрична рибонуклеїнова кислота|матричної рибонуклеїнової кислоти]] (мРНК) та [[Білки|білків]]. Це відіграє важливу роль в [[морфогенез]]і, створенні структурою тіла, яка в свою чергу є основною [[Еволюційна біологія розвитку|еволюційною біологією розвитку]].

Регуляторами можуть бути [[Дезоксирибонуклеїнова кислота|дезоксирибонуклеїнова кислота]] (ДНК), [[РНК]], [[Білки|білки]] та їх об'єднання. Взаємодія може бути як прямою, так і непрямою (через розшифровану РНК або білки). Взагалі, кожна молекула мРНК намагається створити конкретний білок або набір білків. У деяких випадках цей білок буде структурним, та буде накопичуватися на клітинній мембрані або всередині клітини, щоб надати йому специфічні структурні властивості. В інших випадках білок буде являти собою [[Ферменти|фермент]], тобто мікро-машину, що каталізує певні реакцію, такі як несправність джерела живлення або токсин. Деякі білки служать лише для активації інших генів, і це є [[Фактори транскрипції|фактори транскрипції]], що відіграють основну роль в регуляторних мережах або каскадах. Шляхом зв'язування з [[Промотор (біологія)|промоторною]] областю на початку інших генів, вони їх активують, ініціюючи вироблення іншого білка, і так далі. Деякі фактори транскрипції гальмують перетворення.

В одноклітинних організмах регуляторна мережа реагує на зовнішнє середовище, оптимізуючи клітину в даний момент часу для виживання в цьому середовищі. Таким чином, клітини дріжджів, опиняючись в цукровому розчині, активують гени, щоб зробити ферменти, які обробляють цукор до алкоголю.<ref>{{cite web |title=Transcriptional Regulatory Networks in ''Saccharomyces cerevisiae'' |publisher=Young Lab |url=http://web.wi.mit.edu/young/regulator_network/ |accessdate=31 грудня 2016 |archive-date=9 лютого 2012 |archive-url=https://web.archive.org/web/20120209210206/http://web.wi.mit.edu/young/regulator_network/ }}</ref> Цей процес, який ми пов'язуємо з виноробством, це те, що робить дріжджову живою, даючи їй енергію для розмноження, що при нормальних обставинах буде сприяти підвищенню її перспективи виживання.

У багатоклітинних тварин такий самий принцип використовується для обслуговування каскадного гену, та контролю форми тіла.<ref>{{cite journal |author=Davidson E, Levin M |title=Gene regulatory networks |journal=Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. |volume=102 |issue=14 |pages=4935 |date=April 2005 |pmid=15809445 |pmc=556010 |doi=10.1073/pnas.0502024102 |url=http://www.pnas.org/cgi/content/full/102/14/4935 |last2=Levin |accessdate=31 грудня 2016 |archive-date=21 березня 2008 |archive-url=https://web.archive.org/web/20080321223352/http://www.pnas.org/cgi/content/full/102/14/4935 }}</ref> Щоразу, коли клітина ділиться на дві такі ж клітини, маючи такий самий геном, вони можуть різнитися лише генами, що мають відношення до синтезу білків. Іноді самопідтримується петля зворотного зв'язку, що гарантує, що клітина зберігає свою ідентичність і передає її. Менш зрозумілим, є механізм, за допомогою якого [[Епігенетика|епігенетика]] модифікації [[Хроматин|хроматину]] може забезпечити клітинну пам'ять шляхом блокування або дозволом транскрипції. Головною особливістю багатоклітинних тварин є використання градієнту морфогену, що фактично забезпечує систему визначення місця розташування, що повідомляє клітині, де в організмі людини вона знаходиться, і якого роду клітиною їй стати. Ген, який включений в одну клітину може зробити продукт, який залишає клітку і [[Дифузія|дифундує]] через сусідні клітини, проникаючи в них і включаючи гени тільки тоді, коли вони присутні вище певного порогового рівня. Ці клітини, таким чином, індуковані в нову ціль, і, можуть навіть генерувати інші морфогені, що генерують зворотній сигнал до вихідної клітини. Довші відстані морфогени можуть використовувати для активного процесу [[Сигнальна трансдукція|сигнальної трансдукції]]. Така сигналізація контролює [[ембріональний розвиток]], побудову {{Нп|План тіла|плану тіла||Body plan}} з нуля через ряд послідовних кроків. Вони також контролюють і підтримують дорослі тіла через процеси зворотного зв'язку, а втрата такого [[Зворотний зв'язок|зворотнього зв'язку]], через мутації, може бути відповідальна за проліферацію клітин, яка розглядається в такому захворюванні як [[злоякісна пухлина]]. Паралельно з цим процесом побудови структури, каскадний ген активує гени, що створюють [[Білки#Структурна функція|структурні білки]], що надають кожній клітині фізичні властивості яких вони потребують.

== Загальні уявлення ==
На одному рівні, біологічні клітини можна розглядати як «частково змішані мішки» біологічних хімічних речовин&nbsp;— в обговоренні ГРМ, ці хімічні речовини в основному є [[Матрична рибонуклеїнова кислота|мРНК]] і [[Білки|білками]], що виникають з експресії генів. Ці мРНК і білки взаємодіють один з одним з різним ступенем специфічності. Деякі дифундують навколо клітини. Інші зв'язуються з [[Клітинна мембрана|клітинними мембранами]], та взаємодіють з молекулами. Проте інші проходять крізь клітинні мембрани та стають посередниками для довгих сигналів до інших клітин в багатоклітинних організмах. Ці молекули і їх взаємодії входять до складу регуляторної мережі генів.
[[Файл:DG Network in Hybrid Rice.png|міні|402x402пкс|Приклад регуляторної мережі]]
Вузлами цієї мережі є білки, що відповідають їх мРНК і білкам (білковим комплексам). Вузли, що лежать уздовж вертикальних ліній пов'язані з навколишнім середовищем клітин, в той час як інші, вільно плавають і можуть [[Дифузія (біологія)|дифундувати]]. Маються на увазі гени послідовності ДНК, що транскрибуються в мРНК, білки. Ребра між вузлами представляють собою окремі молекулярні реакції, білок+білок і білок+мРНК за допомогою яких продукти одного гена впливають на іншого, хоча відсутність експериментально отриманої інформації часто має на увазі, що деякі реакції не моделюються на такому тонкому рівні детально. Ці взаємодії можуть бути індуктивними, зі збільшенням концентрації одного ведучого до збільшення іншого, або інгібіторними, зі збільшенням однієї провідної до зменшення іншого. Ряд ребер вказує на ланцюжок таких залежностей, з періодом відповідних петель зворотного зв'язку. Мережева структура являє собою абстракцію динаміки хімічної системи, що описує різноманіття форм, в яких одна речовина впливає на всі інші з якими вона контактує. На практиці такі ГРМ виводяться з біологічної літератури по даній системі і являють собою квінтесенцією колективного знання про множину суміжних біохімічних реакцій.<ref>Florian Leitner, Martin Krallinger, Sushil Tripathi, Martin Kuiper, Astrid Lægreid and Alfonso Valencia, Mining cis-Regulatory Transcription Networks from Literature, Proceedings of BioLINK Special Interest Group, 5–12, ISBM/ECCB, 2013</ref>

Гени можна розглядати як вузли мереж, з вхідними білками, такими як [[фактори транскрипції]], і вихідними, що показують рівень [[Експресія генів|експресії гена]]. Вузол також може розглядатися як функція, що може бути отримана шляхом об'єднання основних функцій на входах (в булевій мережі, описаної нижче ці [[Булева функція|булеві функції]], як правило, І, АБО, НІ). Ці функції були інтерпретовані як вид виконання [[Обробка інформації|обробки інформації]] в клітці, що визначає поведінку стільникового зв'язку. Основними драйверами в клітинах є концентрації деяких білків, які визначають як просторове (місце розташування всередині клітини або тканини) і тимчасові (клітинного циклу або стадії розвитку) координати осередку, як свого роду «клітинна пам'ять». У генній мережі тільки починають розуміти, і це наступний крок для біології, який полягає в тому, щоб спробувати вивести функції для кожного генного вузла, щоб зрозуміти поведінку [[Системна біологія|системи]] вищого рівня складності, від гена сигнального шляху до клітини або тканини.

[[Математична модель|Математичні моделі]] ГРМ були розроблені, щоб захопити поведінку модельованої системи, а в деяких випадках сформулювати передбачення, що підтверджуються експериментальними спостереженнями. У деяких інших випадках, моделі довели, що можуть зробити нові передбачення, які можуть бути перевірені експериментально, таким чином, пропонуються нові підходи до аналізу експерименту, які іноді не будуть враховуватися при розробці протоколу експериментальної лабораторії. Найбільш поширений метод моделювання передбачає використання звичайних [[Диференціальні рівняння|диференціальних рівнянь]] (ДР). Були використані кілька інших перспективних методів моделювання, в тому числі логічних мереж: [[Мережі Петрі|мереж Петрі]], [[Баєсова мережа|Байєсовські мережі]], графічні Гауссовські моделі, [[стохастичність]] і {{Нп|обчислення процесів|||Process calculus}}. З іншого боку, методи були запропоновані для створення моделей ГРМ, що найкраще описують набір спостережень [[Часовий ряд|часових рядів]]. Останнім часом було показано, що сигнал ChIP-seq модифікації гістонів більш корельований з урахуванням транскрипційних факторів, мотивів промоутерів в порівнянні з рівнем РНК.<ref>Vibhor Kumar, Masafumi Muratani, Nirmala Arul Rayan, Petra Kraus, Thomas Lufkin, Huck Hui Ng and Shyam Prabhakar, Uniform, optimal signal processing of mapped deep-sequencing data, Nature biotechnology, 2013</ref> Отже, передбачається, що тимчасові ряди модифікації гістонів ChIP-seq можуть забезпечити більш надійну інференцію ГРМ в порівнянні з методами, заснованими на рівні експресії.

== Будова та розвиток ==

=== Глобальні характеристики ===
Зазвичай вважають, що ГРМ складається з декількох високозв'язаних вузлів та великої кількості слабо пов'язаних [[Вершина (теорія графів)|вершин]], вкладених в ієрархічну безмасштабну [[Топологія мереж|топологічну мережу]].<ref name=":0">{{cite journal | last1 = Barabasi | first1 = A. | last2 = Oltvai | first2 = Z. N. | year = 2004 | title =Network biology: understanding the cells' functional organization | url = | journal = Nature Reviews Genetics | volume = 5 | issue = 2| pages = 101–113 | doi=10.1038/nrg1272| pmid = 14735121 }}</ref>  Це узгоджується з тим, що більшість генів обмежена плейотропією і діє в рамках регуляторних модулів.<ref>{{cite journal |author1=Wagner, G. P.  |author2=J. Zhang |date=2011 |title=The pleiotropic structure of the genotype-phenotype map: the evolvability of complex organisms |journal=Nature Review Genetics |volume=12 |pages=204–213 |doi=10.1038/nrg2949}}</ref> Вважають, що ця структура розвивається переважно за рахунок  прикріплення [[Дуплікація генів|дуплікаційних генів]] до більш високосв'язних генів.<ref name=":0" /> Останні дослідження показали, що зазвичай природний відбір йде на користь мереж з рідкісним зв'язком. <ref>{{cite journal |author=Robert D Leclerc |title=Survival of the sparest: robust gene networks are parsimonious |journal=Molecular Systems Biology |volume=4 |pages=213 |date=August 2008 |pmc=2538912 |doi=10.1038/msb.2008.52 |url=http://msb.embopress.org/content/4/1/213.long |pmid=18682703 |issue=1 |accessdate=11 січня 2017 |archive-date=14 липня 2017 |archive-url=https://web.archive.org/web/20170714104857/http://msb.embopress.org/content/4/1/213.long }}</ref>

Існують два основні способи завдяки яким мережа може еволюціоністи, обидва з яких можуть відбуватися одночасно. Перший, мережева топологія може бути змінена шляхом додавання або віднімання вершин (генів) або частин мережі (модулів), що можуть бути виражені в різних контекстах.  Хорошим прикладом є Hippo сигнальний шлях [[дрозофіли]]. Сигнальний шлях Hippo контролює мітотичне зростання і постміотичні клітинні диференціювання.<ref name=":1">{{cite journal | last1 = Jukam | last2 = Xie | first2 = D. B. | last3 = Rister | first3 = J. | last4 = Terrell | first4 = D. | last5 = Charlton-Perkins | first5 = M. | last6 = Pistillo | first6 = D. | last7 = Gebelein | first7 = B. | last8 = Desplan | first8 = C. | last9 = Cook | first9 = T. ''et al.'' | year = 2013 | title = Opposite feedbacks in the Hippo pathway for growth control and neural fate | url = | journal = Science | volume = 342 | issue = | pages = 211–219 | displayauthors =  etal |doi=10.1126/science.1238016 }}</ref> Останнім часом було виявлено, що мережа сигнального шляху Hippo діє в залежності від цих двох функцій що, в свою чергу, змінюють поведінку сигнального шляху Hippo. Це говорить про те, що сигнальний шлях Hippo працює як зберігаючий регуляторний модуль, який може бути використаний для декількох функцій в залежності від ситуації.<ref name=":1" /> Таким чином, зміна топології мережі може дозволити зберігати модуль для обслуговування декількох функцій і змінити кінцевий результат мережі. Другий спосіб мережі може розвиватися за рахунок зміни сил взаємодії між вузлами, наприклад, як сильно транскрипційний фактор може зв'язуватися з цис-регуляторним елементом. Було показано, що така зміна міцності мережевої периферії лежить в основі варіацій вульв в залежності від виду, що обумовлює формування черв'яків {{Нп|Caenorhabditis|||}}. <ref>{{cite journal | last1 = Hoyos | first1 = E. | last2 = Kim | first2 = K. | last3 = Milloz | first3 = J. | last4 = Barkoulas | first4 = M. | last5 = Penigault | first5 = J. | last6 = Munro | first6 = E. | last7 = Felix | first7 = M. | year = 2011 | title = Quantitative variation in autocrine signaling and pathway crosstalk in the Caenorhabditis vulva network | url = | journal = Current Biology | volume = 21 | issue = 7| pages = 527–538 | doi=10.1016/j.cub.2011.02.040| pmid = 21458263 }}</ref>

=== Локальні характеристики. ===
ГРМ має велику кількість певних повторюваних підмереж, що називаються {{Нп|мережеві мотиви|||Network motif}}. Мережеві мотиви можна розглядати як повторюванні топологічні моделі, розподілені великі мережі на невеликі блоки. Попередній аналіз показав кілька типів мотивів, які з'являлися частіше в ГРМ, ніж в випадково згенерованих мережах.<ref>{{Cite journal |title=Network motifs in the transcriptional regulation network of Escherichia coli |url=http://www.nature.com/ng/journal/v31/n1/full/ng881.html |journal=Nature Genetics |date=2002-05-01 |issn=1061-4036 |pages=64–68 |volume=31 |issue=1 |doi=10.1038/ng881 |first=Shai S. |last=Shen-Orr |first2=Ron |last2=Milo |first3=Shmoolik |last3=Mangan |first4=Uri |last4=Alon |pmid=11967538 |accessdate=11 січня 2017 |archive-date=21 січня 2017 |archive-url=https://web.archive.org/web/20170121145842/http://www.nature.com/ng/journal/v31/n1/full/ng881.html }}</ref><ref>{{Cite journal |title=Transcriptional Regulatory Networks in Saccharomyces cerevisiae|url=http://www.sciencemag.org/content/298/5594/799 |journal=Science |date=2002-10-25|issn=0036-8075 |pmid=12399584|pages=799–804 |volume=298|issue=5594 |doi=10.1126/science.1075090|first=Tong Ihn |last=Lee |first2=Nicola J. |last2=Rinaldi |first3=François |last3=Robert |first4=Duncan T. |last4=Odom |first5=Ziv|last5=Bar-Joseph |first6=Georg K.|last6=Gerber|first7=Nancy M.|last7=Hannett |first8=Christopher T. |last8=Harbison |first9=Craig M.|last9=Thompson}}</ref><ref name=":2">{{Cite journal |title=Comparative analysis of regulatory information and circuits across distant species |url=http://www.nature.com/nature/journal/v512/n7515/full/nature13668.html |journal=Nature |date=2014-08-28 |issn=0028-0836 |pmc=4336544 |pmid=25164757 |pages=453–456 |volume=512 |issue=7515 |doi=10.1038/nature13668 |first=Alan P. |last=Boyle |first2=Carlos L. |last2=Araya |first3=Cathleen |last3=Brdlik |first4=Philip |last4=Cayting |first5=Chao |last5=Cheng |first6=Yong |last6=Cheng |first7=Kathryn |last7=Gardner |first8=LaDeana W. |last8=Hillier |first9=Judith |last9=Janette |accessdate=11 січня 2017 |archive-date=10 грудня 2016 |archive-url=https://web.archive.org/web/20161210101138/http://www.nature.com/nature/journal/v512/n7515/full/nature13668.html }}</ref> Як приклад, один такий мотив називається прямою подачею петлі, що складається з трьох вузлів. Цей мотив є найбільш поширеним серед всіх можливих мотивів, складених з трьох вузлів.<ref name=":2" />

Було запропоновано слідувати [[Конвергентна еволюція|конвергентній еволюції]] збагачених мотивів, припускаючи, що вони є «оптимальними конструкціями» для деяких цілей регулювання.<ref>{{Cite journal|title=Convergent evolution of gene circuits|url=http://www.nature.com/doifinder/10.1038/ng1181|journal=Nature Genetics|date=2003-01-01|volume=34|issue=3|doi=10.1038/ng1181|first=Gavin C|last=Conant|first2=Andreas|last2=Wagner|pmid=12819781|pages=264–6}}</ref> Наприклад, моделювання показує, що пряма подача петлі здатна координувати зміни в вузлі А (з точки зору концентрації і активності) і динаміки експресії вузла С, створюються різні поведінки.<ref>{{Cite journal|title=Structure and function of the feed-forward loop network motif|url=http://www.pnas.org/content/100/21/11980|journal=Proceedings of the National Academy of Sciences|date=2003-10-14|issn=0027-8424|pmc=218699|pmid=14530388|pages=11980–11985|volume=100|issue=21|doi=10.1073/pnas.2133841100|first=S.|last=Mangan|first2=U.|last2=Alon|accessdate=11 січня 2017|archive-date=12 грудня 2018|archive-url=https://web.archive.org/web/20181212224613/https://www.pnas.org/content/100/21/11980}}</ref><ref>{{Cite journal|title=The Incoherent Feedforward Loop Can Provide Fold-Change Detection in Gene Regulation |url=http://www.cell.com/article/S1097276509008594/abstract|journal=Molecular Cell|date=2009-11-12 |issn=1097-2765 |pmc=2896310 |pmid=20005851|pages=894–899|volume=36|issue=5 |doi=10.1016/j.molcel.2009.11.018 |first=Lea |last=Goentoro |first2=Oren |last2=Shoval|first3=Marc W.|last3=Kirschner |first4=Uri|last4=Alon}}</ref> Система утилізації галактози [[Кишкова паличка|кишкової палички]] містить попереджувальну петлю, що прискорює активацію використання [[Галактоза|галактози]] оперона galETK, та потенційно полегшує метаболічний перехід до галактози, коли глюкоза виснажена.<ref>{{Cite journal |title=The Incoherent Feed-forward Loop Accelerates the Response-time of the gal System of Escherichia coli |url=http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022283605015573 |journal=Journal of Molecular Biology |date=2006-03-10 |pages=1073–1081 |volume=356 |issue=5 |doi=10.1016/j.jmb.2005.12.003 |first=S. |last=Mangan |first2=S. |last2=Itzkovitz |first3=A. |last3=Zaslaver |first4=U. |last4=Alon |pmid=16406067 |accessdate=11 січня 2017 |archive-date=20 липня 2017 |archive-url=https://web.archive.org/web/20170720180035/http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022283605015573 }}</ref> Випереджаючий цикл у використання [[Арабіноза|арабінози]] системою кишкова паличка затримує активацію арабіноза, катаболізму оперона і транспортерів, потенційно уникає непотрібного метаболічного переходу через тимчасові зміни вгору за течією сигнальних шляхів.<ref>{{Cite journal|title=The Coherent Feedforward Loop Serves as a Sign-sensitive Delay Element in Transcription Networks|url=http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022283603012038|journal=Journal of Molecular Biology|date=2003-11-21|pages=197–204|volume=334|issue=2|doi=10.1016/j.jmb.2003.09.049|first=S|last=Mangan|first2=A|last2=Zaslaver|first3=U|last3=Alon|pmid=14607112|accessdate=11 січня 2017|archive-date=20 липня 2017|archive-url=https://web.archive.org/web/20170720180038/http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022283603012038}}</ref> Таким самим чином в сигнальному шляху Wnt з [[Шпоркова жаба|шпорковою жабою]], попереджувальна петля діє як детектор складних змін, що відповідають кратній зміні, а не абсолютній, в рівні бета-катенін, потенційно збільшуючи стійкість до коливань в бета-катенін рівні.<ref>{{Cite journal |title=Evidence that Fold-Change, and Not Absolute Level, of β-Catenin Dictates Wnt Signaling |url=http://www.cell.com/article/S1097276509008582/abstract|journal=Molecular Cell |date=2009-11-12 |issn=1097-2765 |pmc=2921914 |pmid=20005849 |pages=872–884|volume=36|issue=5 |doi=10.1016/j.molcel.2009.11.017 |first=Lea |last=Goentoro |first2=Marc W. |last2=Kirschner}}</ref> Слідуючи гіпотезі [[Конвергентна еволюція|конвергентної еволюції]], збагачення прямої подачі петлі буде [[Адаптація (біологія)|адаптація]] для швидкого реагування на шумовий опір. Недавнє дослідження показало, що дріжджі, вирощені в умовах розвинених мутацій постійної глюкози, в глюкозі сигнальних шляхів і регуляції шляху зростання, піддаються регуляторним компонентам, що реагують на зміни навколишнього середовища і середовище необов'язково має бути постійним.<ref>{{Cite journal|title=Whole Genome, Whole Population Sequencing Reveals That Loss of Signaling Networks Is the Major Adaptive Strategy in a Constant Environment |url=http://dx.doi.org/10.1371/journal.pgen.1003972|journal=PLoS Genet |date=2013-11-21 |pmc=3836717 |pmid=24278038|pages=e1003972|volume=9|issue=11|doi=10.1371/journal.pgen.1003972|first=Daniel J.|last=Kvitek |first2=Gavin |last2=Sherlock}}</ref>

З іншого боку, деякі дослідники припустили, що збагачення мережевих мотивів не є адаптивним.<ref>{{Cite journal|title=The evolution of genetic networks by non-adaptive processes|url=http://www.nature.com/doifinder/10.1038/nrg2192|journal=Nature Reviews Genetics|date=2007-01-01|volume=8 |issue=10|doi=10.1038/nrg2192 |first=Michael|last=Lynch |pages=803–813}}</ref> Іншими словами, ГРМ можуть розвиватися в подібні структури без специфічного відбору на запропонованій поведінці  введення-виведення. Підтримка цієї гіпотези часто виходить з теоретичного моделювання. Наприклад, коливання в розмаїті мотивів прямої подачі петель в моделі, яка імітує еволюцію ГРМ випадкове переформування вузлів може свідчити про те, що збагачення енкріменту прямої подачі петель є побічним ефектом еволюції.<ref>{{Cite journal|title=Feed-Forward Loop Circuits as a Side Effect of Genome Evolution|url=http://mbe.oxfordjournals.org/content/23/10/1931|journal=Molecular Biology and Evolution |date=2006-10-01|issn=0737-4038 |pmid=16840361|pages=1931–1936 |volume=23|issue=10|doi=10.1093/molbev/msl060|first=Otto X.|last=Cordero|first2=Paulien|last2=Hogeweg}}</ref> В іншій моделі еволюції ГРМ, відношення частот дуплікації генів і стирання гена показали великий вплив на топології мереж: деякі відносини призводять до зростання прямої подачі петель і створення мереж, що показують особливості ієрархічної шкали вільних мереж.

== Бактеріальні регуляторні мережі ==
Регуляторні мережі дозволяють [[бактерії]] пристосуватися майже до кожної екологічної ніші на землі.<ref name= FillouxAAM>{{cite book | author= Filloux, AAM (editor) | year=2012 | title=Bacterial Regulatory Networks | publisher=[[Caister Academic Press]] | isbn= 978-1-908230-03-4}}</ref><ref name= GrossRBeierD>{{cite book | author= Gross, R; Beier, D (editor) | year=2012 | title=Two-Component Systems in Bacteria | publisher=[[Caister Academic Press]] | isbn= 978-1-908230-08-9}}</ref> Мережа взаємодій між різними типами молекул, включаючи ДНК, РНК, білків і метаболітів, використовується бактеріями для досягнення регуляції експресії генів., Основна функція регуляторних мереж у бактерій, це контроль реагування на зміни навколишнього середовища, наприклад: стану харчування і навантаження на навколишнє середовище.<ref name= RequenaJM>{{cite book | author= Requena, JM (editor) | year=2012 | title=Stress Response in Microbiology | publisher=[[Caister Academic Press]] | isbn= 978-1-908230-04-1}}</ref> Складна організація мереж дозволяє мікроорганізмам координувати і інтегрувати багато екологічних сигналів.<ref name="FillouxAAM"/>

== Моделювання ==

=== Поєднання звичайних диференціальних рівнянь ===
Звичайна спільна модель такої мережі з великою кількістю пов'язаних [[Звичайні диференціальні рівняння|звичайних диференціальних рівнянь]] (ДУ) або [[Стохастичне диференціальне рівняння|стохастичних]] ДУ, що описують кінетику реакції складових частин. Припустимо, що наша регуляторна мережа має <math>N</math> вузлів, і нехай <math>S_1(t),S_2(t), \ldots, S_N(t)</math> представляють концентрації відповідних речовин <math>N</math> в момент часу <math>t</math> . Тоді тимчасова еволюція системи може бути описана наближено:
 <math> \frac{dS_j}{dt} = f_j \left (S_1,S_2, \ldots, S_N \right) </math>

Де функції <math> f_j </math> виражають залежність <math>S_j</math> від концентрацій інших речовин, присутніх в клітці. Функції <math>f_j</math> в кінцевому рахунку, отримуються з основних принципів хімічної кінетики або простих виразів, отриманих наприклад з, ферментативної [[Кінетика Міхаеліса — Ментен|кінетики Міхаеліса&nbsp;— Ментен]]. Отже, функціональні форми <math>f_j</math> зазвичай вибираються у вигляді [[Многочлен|поліномів]] низького порядку або [[Рівняння Гілла (біохімія)|рівняння Гілла]], які слугують [[Анзац|анзацом]] для реальної молекулярної динаміки. Такі моделі потім вивчаються за допомогою [[Динамічна система|динамічної системи]]. Системо-специфічна інформація, як константи [[Швидкість хімічної реакції|швидкості хімічної реакції]] і чутливості, кодуються як постійні параметри.<ref>{{cite journal |author=Chu D, Zabet NR, Mitavskiy B |title=Models of transcription factor binding: sensitivity of activation functions to model assumptions |journal=J. Theor. Biol. |volume=257 |issue=3 |pages=419–29 |date=April 2009 |pmid=19121637 |doi=10.1016/j.jtbi.2008.11.026 |url=http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0022-5193(08)00631-0|last2=Zabet |last3=Mitavskiy }}</ref>

Вирішуючи для [[Нерухома точка|нерухомої точки]] системи:

<math> \frac{dS_j}{dt} = 0 </math>

для всіх <math>j</math>, отримуємо (можливо декілька) профіль концентрації білків і мРНК, які теоретично стійкі (хоча і не обов'язково стійкі). Таким чином [[Стаціонарний стан дисипативної системи|стаціонарні стани дисипативних систем]] кінетичних рівнянь, відповідають потенційним типам клітин і [[Коливання|осцилюючих]] рішень наведеного вище рівняння природних циклічних типів клітин. Математичну стабільність цих [[Атрактор|атракторів]] зазвичай можна охарактеризувати знаком вищих похідних в критичних точках, а потім відповідністю біохімічної стабільності профілю концентрації. Критичні точки і [[Теорія біфуркацій|біфуркації]] в рівняннях відповідають [[Критична точка (математика)|критичним точкам]] осередків, в яких малі стани або параметри обурення можуть перемикати систему між одним з декількох стійких диференційованих долей. Траєкторії відповідають розгортанню біологічних шляхів і перехідним рівнянням для короткострокових біологічних подій.

=== Логічні мережі ===
У наступному прикладі показано, як логічна мережа може моделювати ГРМ разом з генними продуктами і речовинами з навколишнього середовища, які впливають на них. Стюарт Кауфман був одним з перших біологів, хто використовував метафору логічних мереж для моделювання ГРМ.<ref name="kauffmanRBN">{{cite book | title=The Origins of Order| last=Kauffman| first=Stuart | year=1993 | isbn=0-19-505811-9}}</ref><ref>{{cite journal|author=Kauffman SA |title=Metabolic stability and epigenesis in randomly constructed genetic nets |journal=Journal of Theoretical Biology |issue=3 |pages=437–467 |year=1969 |url=http://lis.epfl.ch/~markus/References/Kauffman69.pdf |pmid=5803332 |doi=10.1016/0022-5193(69)90015-0 |volume=22 }}{{dead link|date=January 2017 |bot=InternetArchiveBot |fix-attempted=yes }}</ref>
# Кожен ген, кожен вхід, і кожен вихід представлений вузлом в [[Орієнтований граф|орієнтованому графі]], в якому є стрілка від одного вузла до іншого існує тоді і тільки тоді, коли існує причинно-наслідковий зв'язок між цими двома вузлами.
# Кожен вузол в графі може знаходитися в одному з двох станів: увімкнено або вимкнено.
# За отримання гена, «увімкнено» відповідає ген експресування; для входів і виходів, «вимкнено» відповідає присутність речовини.
# Час розглядається дискретно. На кожному кроці, новий стан вузла є логічною функцією попередніх станів вузлів зі стрілками, що вказують на нього.
Справедливість моделі може бути перевірена шляхом порівняння результатів моделювання з даними спостережень часових рядів. Часткова перевірка логічної моделі мережі також може виходити з тестування передбачення існування ще невідомого регуляторного зв'язку між двома специфічними факторами транскрипції, кожні з яких є вузлами моделі.<ref name="pmid25398016">{{cite journal |authors=Lovrics A, Gao Y, Juhász B, Bock I, Byrne HM, Dinnyés A, Kovács KA |title=Boolean modelling reveals new regulatory connections between transcription factors orchestrating the development of the ventral spinal cord |journal=PLOS ONE |volume=9 |issue=11 |pages=11430 |date=November 2014 |pmid=25398016 |url=http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0111430 |doi=10.1371/journal.pone.0111430 |pmc=4232242 |accessdate=10 червня 2022 |archive-date=3 жовтня 2017 |archive-url=https://web.archive.org/web/20171003104627/http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371%2Fjournal.pone.0111430 }}</ref>

=== Безперервні мережі ===
Безперервні мережеві моделі ГРМ є продовженням логічних мереж, описаних вище. Вузли до сих пір представляють гени і зв'язки між ними регуляторних впливів на експресію генів. Гени в біологічних системах відображаються безперервним діапазоном рівніі активності, і було доведено, що з використанням безперервного подання захоплюється кілька властивостей генів регуляторних мереж, яких немає в логічній моделі.<ref>{{cite journal |author=Vohradsky J |title=Neural model of the genetic network |journal=J. Biol. Chem. |volume=276 |issue=39 |pages=36168–73 |date=September 2001 |pmid=11395518 |doi=10.1074/jbc.M104391200 |url=http://www.jbc.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=11395518 }}{{Недоступне посилання}}</ref> Формально більшість з цих підходів схожа на [[Штучна нейронна мережа|штучні нейронні мережі]], входи вузла підсумовуються і результат слугує вхідними даними для функції сигмоподібної області<ref>{{cite journal |author=Geard N, Wiles J |title=A gene network model for developing cell lineages |journal=Artif. Life |volume=11 |issue=3 |pages=249–67 |year=2005 |pmid=16053570 |doi=10.1162/1064546054407202 |last2=Wiles }}</ref>, але білки дійсно часто контролюють експресію генів синергетичним, тобто нелінійним, способом.<ref>{{cite web |authors=Schilstra MJ, Bolouri H |title=Modelling the Regulation of Gene Expression in Genetic Regulatory Networks |date=2 січня 2002 |work= |publisher=Biocomputation group, University of Hertfordshire |url=http://strc.herts.ac.uk/bio/maria/NetBuilder/Theory/NetBuilderModelling.htm |deadurl=yes |archiveurl=https://web.archive.org/web/20071013022705/http://strc.herts.ac.uk/bio/maria/NetBuilder/Theory/NetBuilderModelling.htm |archivedate=13 жовтня 2007 |accessdate=11 січня 2017 }}</ref> Тим не менш, у даний час існує безперервна модель мережі<ref>{{cite conference |authors=Knabe JF, Nehaniv CL, Schilstra MJ, Quick T |title=Evolving Biological Clocks using Genetic Regulatory Networks |booktitle=Proceedings of the Artificial Life X Conference (Alife 10) |pages=15–21 |publisher=MIT Press |year=2006 |location= }}</ref>, що дозволяє угруповати входи вузла таким чином реалізуючи інший рівень регулювання. Ця модель ближче до [[Рекурентні нейронні мережі|рекурентної нейронної мережі]] більш високого порядку. Та ж модель була використана, для імітування еволюції [[Диференціація клітин|диференціації клітин]]<ref>{{cite conference |authors=Knabe JF, Nehaniv CL, Schilstra MJ |title=Evolutionary Robustness of Differentiation in Genetic Regulatory Networks |booktitle=Proceedings of the 7th German Workshop on Artificial Life 2006 (GWAL-7) |pages=75–84 |publisher=Akademische Verlagsgesellschaft Aka |year=2006 |location=Berlin }}</ref> і навіть багатоклітинного [[Морфогенез|морфогенезу]].<ref>{{cite conference |authors=Knabe JF, Schilstra MJ, Nehaniv CL |title=Evolution and Morphogenesis of Differentiated Multicellular Organisms: Autonomously Generated Diffusion Gradients for Positional Information |booktitle=Artificial Life XI: Proceedings of the Eleventh International Conference on the Simulation and Synthesis of Living Systems |pages= |publisher=MIT Press |year=2008 |location= |url=http://panmental.de/papers/FlagPottsGRNALife11.pdf |accessdate=11 січня 2017 |archive-date=11 червня 2016 |archive-url=https://web.archive.org/web/20160611011842/http://panmental.de/papers/FlagPottsGRNALife11.pdf }}</ref>

=== Стохастичні генні мережі ===
Останні експериментальні результати<ref>{{cite journal |author=Elowitz MB, Levine AJ, Siggia ED, Swain PS |title=Stochastic gene expression in a single cell |journal=Science |volume=297 |issue=5584 |pages=1183–6 |date=August 2002 |pmid=12183631 |doi=10.1126/science.1070919 |url=http://www.sciencemag.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=12183631|last2=Levine |last3=Siggia |last4=Swain }}</ref>
<ref>{{cite journal |author=Blake WJ, KAErn M, Cantor CR, Collins JJ |title=Noise in eukaryotic gene expression |journal=Nature |volume=422 |issue=6932 |pages=633–7 |date=April 2003 |pmid=12687005 |doi=10.1038/nature01546 |url=http://www.bu.edu/abl/pdf/blake2003.pdf?file=/nature/journal/v422/n6932/full/nature01546_fs.html&content_filetype=PDF |last2=Kaern |last3=Cantor |last4=Collins |accessdate=9 квітня 2019 |archiveurl=https://web.archive.org/web/20120610071622/http://www.bu.edu/abl/pdf/blake2003.pdf?file=%2Fnature%2Fjournal%2Fv422%2Fn6932%2Ffull%2Fnature01546_fs.html&content_filetype=PDF |archivedate=10 червня 2012 |deadurl=yes }}</ref> показали, що експресія гена є випадковим процесом. Таким чином, багато авторів на даний час використовують імовірнісний формалізм.<ref>{{cite journal |author=Arkin A, Ross J, McAdams HH |title=Stochastic kinetic analysis of developmental pathway bifurcation in phage lambda-infected Escherichia coli cells |journal=Genetics |volume=149 |issue=4 |pages=1633–48 |date=August 1998 |pmid=9691025 |pmc=1460268 |last2=Ross |last3=McAdams }}</ref> Роботи по одній експресії генів<ref>{{cite journal |author=Raser JM, O'Shea EK |title=Noise in Gene Expression: Origins, Consequences, and Control |journal=Science |volume=309 |issue=5743 |pages=2010–3 |date=September 2005 |pmid=16179466 |pmc=1360161 |doi=10.1126/science.1105891 |url=http://www.sciencemag.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=16179466|last2=O'Shea }}</ref> і малих синтетичних генних мереж<ref>{{cite journal |author=Elowitz MB, Leibler S |title=A synthetic oscillatory network of transcriptional regulators |journal=Nature |volume=403 |issue=6767 |pages=335–8 |date=January 2000 |pmid=10659856 |doi=10.1038/35002125|last2=Leibler }}</ref><ref>{{cite journal |author=Gardner TS, Cantor CR, Collins JJ |title=Construction of a genetic toggle switch in Escherichia coli |journal=Nature |volume=403 |issue=6767 |pages=339–42 |date=January 2000 |pmid=10659857 |doi=10.1038/35002131|last2=Cantor |last3=Collins }}</ref>, такі як генетичний тумблер Тім Гарднер і Джим Коллінз, представили додаткові експериментальні дані по фенотипічній мінливості і стохастичному характеру експресії генів. Перші версії стохастичних моделей експресії генів, що брали участь тільки в миттєвих реакціях і управлялися за допомогою алгоритму Гіллеспі.<ref>{{cite journal |author=Gillespie DT |title=A general method for numerically simulating the stochastic time evolution of coupled chemical reactions |journal=J. Comput. Phys. |volume=22 |pages=403–34 |year=1976 |doi=10.1016/0021-9991(76)90041-3 |issue=4}}</ref> Так як деякі процеси, такі як транскрипції генів, включають в себе багато реакцій і не можуть бути правильно змодельовані як миттєві реакції на одній стадії, було запропоновано змоделювати ці реакції як один крок множинних запізнілих реакцій, з тим щоб врахувати час, необхідний для весь процес буде завершення.<ref>{{cite journal |author=Roussel MR, Zhu R |title=Validation of an algorithm for delay stochastic simulation of transcription and translation in prokaryotic gene expression |journal=Phys Biol |volume=3 |issue=4 |pages=274–84 |date=November 2006 |pmid=17200603 |doi=10.1088/1478-3975/3/4/005 |url=http://stacks.iop.org/1478-3967/3/274|last2=Zhu }}</ref>

Звідси, був запропонований набір реакцій<ref>{{cite journal |author=Ribeiro A, Zhu R, Kauffman SA |title=A general modeling strategy for gene regulatory networks with stochastic dynamics |journal=J. Comput. Biol. |volume=13 |issue=9 |pages=1630–9 |date=November 2006 |pmid=17147485 |doi=10.1089/cmb.2006.13.1630|last2=Zhu |last3=Kauffman }}</ref>, що дозволяє генерувати ГРМ. Потім вони змоделювали з використанням модифікованої версії алгоритму Гіллеспі, який може імітувати кілька реакцій з затримкою за часом (хімічних реакцій, в яких кожен з продуктів забезпечує затримку за часом, який визначає, коли він буде випущений в системі як «готовий продукт»).

Наприклад, основна транскрипції гена, може бути представлена наступною однокроковою реакцією:

<math> \text{RNAP} + \text{Pro}_i \overset{k_{i,bas}}

\longrightarrow \text{Pro}_i(\tau _i^1 ) + \text{RBS}_i(\tau_i^1)+ \text{RNAP}(\tau _i^2) </math>

Крім того, там  компроміс між шумом в експресії генів, швидкістю, з якою гени можуть перемикатися, і метаболічними витратами, що пов'язані з їх функціонуванням. Більш конкретно, для будь-якого заданого рівня метаболізму вартості, існує оптимальний компроміс між шумом і швидкістю обробки даних і збільшення метаболічної вартості призводить до поліпшення швидкості шуму компромісів.<ref name="a30">{{cite journal |doi=10.1098/rsif.2009.0474 |author=Zabet NR, Chu DF |title=Computational limits to binary genes |journal=Journal of the Royal Society Interface |volume=7 |issue=47 |pages=945–954 |date=June 2010 |pmid=20007173 |url=http://rsif.royalsocietypublishing.org/content/7/47/945.full |pmc=2871807 |last2=Chu |accessdate=11 січня 2017 |archive-date=13 січня 2017 |archive-url=https://web.archive.org/web/20170113061335/http://rsif.royalsocietypublishing.org/content/7/47/945.full }}</ref><ref name="a31">{{cite journal |doi=10.1016/j.biosystems.2011.01.006 |author=Chu DF, Zabet NR, Hone ANW |title=Optimal Parameter Settings for Information Processing in Gene Regulatory Networks |journal=BioSystems |volume=104 |issue=2–3 |pages=99–108 |date=May–Jun 2011 |pmid=21256918 |url=http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S030326471100027X |last2=Zabet |last3=Hone |accessdate=11 січня 2017 |archive-date=20 липня 2017 |archive-url=https://web.archive.org/web/20170720180041/http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S030326471100027X }}</ref><ref name="a32">{{cite journal |doi=10.1016/j.jtbi.2011.06.021 |author=Zabet NR |title=Negative feedback and physical limits of genes |journal=Journal of Theoretical Biology |volume=248 |issue=1 |pages=82–91 |date=September 2011 |pmid=21723295 |url=http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022519311003201 |accessdate=11 січня 2017 |archive-date=20 липня 2017 |archive-url=https://web.archive.org/web/20170720180044/http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022519311003201 }}</ref>

У недавній роботі запропонований імітатор (SGNSim, Стохастичних генних мереж Simulator)<ref>{{cite journal |author=Ribeiro AS, Lloyd-Price J |title=SGN Sim, a stochastic genetic networks simulator |journal=Bioinformatics |volume=23 |issue=6 |pages=777–9 |date=March 2007 |pmid=17267430 |doi=10.1093/bioinformatics/btm004 |url=http://bioinformatics.oxfordjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=17267430 |last2=Lloyd-Price |accessdate=11 січня 2017 |archive-date=15 квітня 2013 |archive-url=https://archive.today/20130415144630/http://bioinformatics.oxfordjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=17267430 }}</ref>, що можуть моделювати ГРМ де транскрипції і трансляції моделюються з затримкою за часом подій і їх динаміка приводиться в рух за допомогою алгоритму стохастичного моделювання, та в змозі мати справу з декількома затримками за часом подій.

Затримки по часу можна зробити з декількох розподілів і швидкостей реакцій, від складних функцій або від фізичних параметрів. SGNSim може генерувати ансамблі ГРМ в межах набору заданих користувачем параметрів, таких як топологія. Він також може бути використаний для моделювання конкретних ГРМ і системи хімічних реакцій. Генетичні збурення, такі як ген стирання, ген надекспресією, вставки, зсуву рамки мутації можуть також бути змодельовані. ГРМ створюється з графа з необхідною топології, накладаючи вхідні-ступені та вихідні-ступені розподілів. Активність гена промотора впливає на продукти експресії генів, що діють як вхідні сигнали, у вигляді мономерів або об'єднані в мультимери і встановлені в ролі прямої або непрямої. Потім кожен прямий вхід призначений на розташування оператору і різні фактори транскрипції можуть бути дозволені, чи ні, щоб конкурувати за таке ж розташування, в той час як непрямі виходи наведені на цілі. І, нарешті, функція присвоюється кожному гену, що визначає реакцію гена на комбінацію чинників транскрипції (стану промотора). Передавальні функції (тобто гени, що відповідають на комбінацію вхідних сигналів) можуть бути віднесені до кожної комбінації стану промотора, як хотілося б.

В іншій недавній роботі, були розроблені великомасштабні моделі генних регуляторних мереж, акцент був на синтетичних біологічних додатках. Ця модель біомолекулярних взаємодій використовувалася для моделювання в транскрипції, трансляції, регулювання та індукції ГРМ, спрямовуючи конструкцію синтетичних систем.<ref>{{cite journal |author=Kaznessis YN |title=Models for synthetic biology |journal=BMC Syst Biol |volume=1 |pages=47 |year=2007 |pmid=17986347 |pmc=2194732 |doi=10.1186/1752-0509-1-47 |url=http://www.biomedcentral.com/1752-0509/1/47 |accessdate=11 січня 2017 |archive-date=24 вересня 2015 |archive-url=https://web.archive.org/web/20150924042134/http://www.biomedcentral.com/1752-0509/1/47 }}</ref>

== Інші роботи ==
Одна з інших робот була зосереджена на прогнозуванні рівнів експресії генів у ГРМ. Підходи, які використовуються для моделювання ГРМ були обмежені, щоб їх можна було інтерпретувати в спрощені варіанти мережі. Наприклад, логічні мережі були використані через їх простоту і здатність обробляти дані, але є втрати даних з бінарним представленням генів. Крім того, штучні нейронні мережі можуть бути опущені через інтерпретацію, та використовувати приховані прошарки таким чином, що вони втратять здатність моделювати вищі кореляції порядку в даних. Використовуючи модель, яка не вимушена інтерпретуватися, можна отримати більш точну модель. Можливість передбачення експресії генів дає можливість більш точно досліджувати, як наркотики впливають на систему генів, а також для виявлення, які гени взаємопов'язані в процесі. Це була заохочувальна мрія, яка сприяла конкуренції<ref>{{cite web |title=The DREAM Project |publisher=Columbia University Center for Multiscale Analysis Genomic and Cellular Networks (MAGNet) |url=http://wiki.c2b2.columbia.edu/dream/index.php/The_DREAM_Project |accessdate=11 січня 2017 |archive-date=2 березня 2017 |archive-url=https://web.archive.org/web/20170302220715/http://wiki.c2b2.columbia.edu/dream/index.php/The_DREAM_Project }}</ref> за найкращі алгоритми прогнозування.<ref>{{cite journal |author=Gustafsson M, Hörnquist M |title=Gene Expression Prediction by Soft Integration and the Elastic Net—Best Performance of the DREAM3 Gene Expression Challenge |journal=PLoS ONE |volume=5 |issue=2 |pages=e9134 |year=2010 |pmid=20169069 |pmc=2821917 |doi=10.1371/journal.pone.0009134 |url=http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0009134 |last2=Hörnquist |accessdate=11 січня 2017 |archive-date=11 серпня 2014 |archive-url=https://web.archive.org/web/20140811215023/http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0009134 }}</ref> Деякі інші недавні дослідження використовували штучні нейронні мережі з прихованим прошарком.<ref>{{cite conference |authors=Smith MR, Clement M, Martinez T, Snell Q |title=Time Series Gene Expression Prediction using Neural Networks with Hidden Layers |booktitle=Proceedings of the 7th Biotechnology and Bioinformatics Symposium (BIOT 2010) |pages=67–69 |year=2010 |location= |url=http://axon.cs.byu.edu/papers/smith_2010biot.pdf |accessdate=11 січня 2017 |archive-date=12 серпня 2011 |archive-url=https://web.archive.org/web/20110812030435/http://axon.cs.byu.edu/papers/smith_2010biot.pdf }}</ref>

== Див. також ==
* [[Оперон]]
* [[Системна біологія]]

== Примітки ==
{{reflist|28em}}

== Джерела ==
* Bolouri, Hamid  {{iw|James_M._Bower|Bower, James M.|en|James_M._Bower}} (2001). ''Computational modeling of genetic and biochemical networks''. Cambridge, Mass: MIT Press. [[International Standard Book Number|ISBN]] .
* Kauffman SA (1969). «Metabolic stability and [[Епігенез (біологія)|epigenesis]] in randomly constructed genetic nets». ''{{iw|Journal_of_Theoretical_Biology|J. Theor. Biol.|en|Journal_of_Theoretical_Biology}}'' '''22''': 434–67.

== Посилання ==
* [http://plantregmap.cbi.pku.edu.cn/ Plant Transcription Factor Database and Plant Transcriptional Regulation Data and Analysis Platform] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20200513055428/http://plantregmap.cbi.pku.edu.cn/ |date=13 травня 2020 }}
* [http://www.genenetwork.org/ Open source web service for GRN analysis] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20111103115822/http://www.genenetwork.org/ |date=3 листопада 2011 }}
* [http://sergi5.com/bio BIB: Yeast Biological Interaction Browser] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20110930182941/http://sergi5.com/bio/ |date=30 вересня 2011 }}
* [http://strimmerlab.org/notes/ggm.html Graphical Gaussian models for genome data] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20110930182830/http://strimmerlab.org/notes/ggm.html |date=30 вересня 2011 }}&nbsp;— Inference of gene association networks with GGMs
* [https://web.archive.org/web/20051026200308/http://www.molgen.mpg.de/~markowet/docs/network-bib.pdf A bibliography on learning causal networks of gene interactions]&nbsp;— regularly updated, contains hundreds of links to papers from bioinformatics, statistics, machine learning.
* https://web.archive.org/web/20060907074456/http://mips.gsf.de/proj/biorel/ BIOREL is a web-based resource for quantitative estimation of the gene network bias in relation to available database information about gene activity/function/properties/associations/interactio.
* [http://panmental.de/GRNclocks Evolving Biological Clocks using Genetic Regulatory Networks] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20110930183932/http://panmental.de/GRNclocks/ |date=30 вересня 2011 }}&nbsp;— Information page with model source code and Java applet.
* [https://web.archive.org/web/20080120193506/http://www.bu.edu/abl/ Engineered Gene Networks]
* [http://panmental.de/ICSBtut/ Tutorial: Genetic Algorithms and their Application to the Artificial Evolution of Genetic Regulatory Networks] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20111020053158/http://panmental.de/ICSBtut/ |date=20 жовтня 2011 }}
* [http://crn.vistainformatics.com/ BEN: a web-based resource for exploring the connections between genes, diseases, and other biomedical entities] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20101011072952/http://crn.vistainformatics.com/ |date=11 жовтня 2010 }}
* [http://zope.bioinfo.cnio.es/cellcyle_addmaterial Global protein-protein interaction and gene regulation network of Arabidopsis thaliana] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20160316172614/http://zope.bioinfo.cnio.es/cellcyle_addmaterial/ |date=16 березня 2016 }}

[[Категорія:Експресія генів|Регуляторна мережа]]
[[Категорія:Мережі]]
[[Категорія:Системна біологія]]